Antonio Pasqualin Lotti wurde am 5. Januar 1667 in Venedig geboren. Sein Vater Mattio Lotti war von 1666 bis 1679 als Organist in Hannover beschäftigt. 1683, im Alter von 16 Jahren, studierte Antonio bei Giovanni Legrenzi (1626 - 1690). 1687 begann er an der Cappella Ducale di San Marco zu singen. In diesem Jahr war er auch einer der Ersten, der dem 1687 gegründeten „Sovvegno dei musicisti di Santa Cecilia“, einer Form von unterstützender Musikervereinigung, beitrat.

Zu Beginn war er Altkantor, später wurde er zweiter Organist in der Kapelle San Marco. 1693 wurde seine erste Oper „Il trionfo dell’innocenza“ im Teatro San Angelo aufgeführt. Zwanzig seiner Opern wurden im Laufe von vierundzwanzig Jahren in Venedig aufgeführt. Zu diesem Zeitpunkt hatte sein Opernwerk die Aufmerksamkeit des sächsischen Kronprinzen Friedrich August (1696 - 1763) auf sich gezogen. Von 1697 bis 1707 war Lotti auch Kapell-Meister der “Scuola dello Spirito Santo”. Im Jahr 1704 wurde er zum ersten Organisten in der Basilika San Marco gewählt. 1705 ließ Lotti eine Sammlung von Madrigalen in Venedig herausgeben: „Duetti, terzetti e madrigali a piu voci“. 1714 heiratete er die aus Bologna stammende Sopranistin Santa Stella (ca. 1686 - 1759).

Nach einem Beschäftigungsangebot des sächsischen Kronprinzen Friedrich August II. wurde Lotti am 17. Juli 1717 von den Prokuratoren des Markusdoms beurlaubt und reiste am 5. September 1717 mit seiner Frau und einem Sohn nach Dresden samt einer Gruppe italienischer Musiker, darunter der Kastrat Senesino (1686 - 1758), der Bassist Giuseppe Boschi und die Sopranistin Margherita Durastanti. Der Librettist Antonio Maria Lucchini begleitete sie ebenfalls. Ein Großteil von Lottis konzertanter geistlicher Musik, die in Venedig geschrieben wurde, ist aufgrund seiner Zeit in Dresden erhalten geblieben. Sein Schüler Jan Dismas Zelenka war besonders wichtig für die Erhaltung von Lottis Musik. Dies sind einzelne „Kyries, Glorias und Credos“ sowie „Psalmen für die Vesper“. Zu diesen Werken gehörte sein „Credo in F“ mit dem berühmten „Crucifixus“ -Satz. Lotti komponierte in Dresden drei Opern, "Giove in Argo", "Ascanio" und "Teofane" sowie "Il quattro elementi", eine musikalische Unterhaltung.

Lotti kehrte im Oktober 1719 nach Venedig zurück, wo er sich auf das Schreiben von geistlicher Musik konzentrierte und in seine Position bei San Marco zurückkehrte. Es ist nicht bekannt, ob er absichtlich entschieden hat, keine Opern mehr zu komponieren, oder ob dies den Umständen geschuldet war. Lotti wurde schließlich am 2. April 1736 zum „Maestro di cappella“ gewählt. Gut einen Monat nach seinem Amtsantritt komponierte er das Madrigal "Spirto di Dio ch'essend'il mondo" für die jährliche "Ehe mit dem Meer" (Sposalizio del Mare) Lotti unterrichtete und komponierte auch am „Ospedale dei Mendicanti“ und am „Ospedale degli Incurabili“, zwei der vier Ospedali Grande in Venedig, die vom Staat als Schulen für Waisenkinder und Verlassene unterhalten wurden - normalerweise Kinder von Kurtisanen. Die Schulen wurden von reichen Gönnern finanziert, die auch ihre Töchter wegen der musikalischen Ausbildung in die Ospedali schickten. Lottis Zeitgenosse Antonio Vivaldi (1678 - 1741) hat ähnliche Dienste an der „Ospedale della Pietà“ geleistet.

Lotti starb am 5. Januar 1740 an Wassersucht (Ödem). Er wurde in der Kirche S. Geminiano am westlichen Ende der Piazza S. Marco beigesetzt, die aber von Napoleon 1807 abgerissen wurde. Lottis Musik zeichnet sich durch den Einsatz von Suspensionen, Chromatik, Diskorden und Modulationen aus. Er ist auch ein leidenschaftlicher Exponent der Wortmalerei, mit Wörtern wie descendit und ascendit, die oft in absteigender oder aufsteigender Tonleiter gesungen werden. Er schreibt mit großer Sorgfalt für Stimmen und technisch hochkomplexe Kanone und Fugen. Seine Musik hatte einen großen Einfluss auf seine Zeitgenossen. Manuskripte von Lottis Musik sind aus Händels Nachlass erhalten, und in Händels Chorwerk wurde ein wachsender Katalog von "Anleihen" bei Lotti identifiziert. Das Libretto von Händels Oper „Ottone“ basiert auf Lottis „Teofane“. Händels „Giove in Argo“ verwendet ebenfalls dasselbe Libretto wie Lotti, mit nur wenigen Modifikationen. J.S. Bachs eigene Bibliothek enthielt eine Kopie von Lottis „Missa Sapientiae“ und es wird vermutet, dass ihn diese bei der Komposition seiner h-Moll-Messe beeinflusst hat. Lotti traf sowohl Händel als auch Bach. Von den vierundzwanzig Opern, die Lotti geschrieben hat, sind nur sieben vollständig erhalten: Alessandro Severo, Ascanio, Costantino, Foca superbo, Giove in Argo, Polidoro und Teofane. Arien und Auszüge aus neun weiteren sind ebenfalls erhalten, sieben gelten als vollständig verloren. Obwohl sehr viele Arien in Sammlungen erhalten sind, müssen sie erst noch mit einer bestimmten Oper in Verbindung gebracht werden. Von seinen acht Oratorien sollen nur zwei überlebt haben: „Il voto crudele“ und „L’umiltà coronata in Esther“.